作者：王芝艷 專利代理人

去年12月6日，91歲高齡的美國前總統(tǒng)Jimmy Carter發(fā)表聲明稱，在使用了單抗藥物pembrolizumab (Keytruda®)之后，此前已經轉移至他大腦中的致命性黑素瘤消失了。Carter奇跡般的康復，使抗體藥物市場再起風云。

然而，幾乎每個重磅炸彈式的抗體藥物，都難逃一段專利糾紛。這種情勢下，獲得一個有利且穩(wěn)固的專利權或專利束顯得尤為重要。對于常規(guī)抗體的結構，可參見下圖：

對于該結構抗體，在結合抗原已知的情況下，撰寫時可考慮采用以下層級：

1. 一種抗體或其抗原結合片段，其特異性結合抗原X的表位Y，并且所述表位包含序列SEQ ID NO.1。

2. 一種抗體或其抗原結合片段，其包含序列為SEQ ID NOs.2-4的CDR-L1、L2和L3和/或序列為SEQ IDNOs.5-7的CDR-H1、H2和H3。

3. 一種抗體或其抗原結合片段，其包含序列為SEQ ID NO.8的VL區(qū)和/或SEQ ID NO.9的VH區(qū)。

4. 一種抗體或其抗原結合片段，其包含序列為SEQ ID NO.10的H鏈和/或SEQ ID NO.11的L鏈。（以上，可根據具體情況調整各級之間的引用關系）

那么，對于此種層級結構，專利法第26條第4款規(guī)定的支持性，即權利要求應當得到說明書的支持，常常是審查和后續(xù)專利糾紛中面臨的一個焦點問題。以下借助兩個案例，對該問題進行淺析。

案例1

在權利要求1中，采用第1層級，利用抗原表位對抗體進行了限定。

審查員認為：

實審中，審查員認為，本領域技術人員知曉，抗體分子的結合有可能導致抗原決定簇或表位周圍構象、序列或結構的變化或修飾，從而導致無法預期所概括的抗體分子均能引起較小的CD3（抗原）構象改變進而實現特異性結合，因此權利要求1得不到說明書的支持。

申請人爭辯：

1）發(fā)明人的貢獻在于，發(fā)現了一種具體的表位，該表位在抗體結合時根除了現有抗體的不足；

2）在說明書實施例9中制備了29種具體的抗體分子，實施例10中驗證了這些抗體的特異性結合；

3）基于以上公開內容，權利要求1能夠得到說明書的支持。

審查員接受了申請人的爭辯意見，并授予專利權。

案例2

在權利要求1中，同樣采用表位序列對抗體進行了限定。

審查員認為

然而，審查員堅持認為，采用表位對抗體的限定屬于功能限定而非結構限定，而此功能是由說明書實施例中具有特定氨基酸序列的抗體完成的（該說明書中提供了5種具體的抗體分子），本領域技術人員不能明了此功能還可采用說明書中未提到的其他代替方式來完成，因而權利要求1概括了申請人推測的內容，其效果難以預先確定和評價，導致權利要求1得不到說明書的支持。

經過與審查員的多次溝通，申請人采用了第2層級，利用CDR序列對抗體進行進一步限定，審查員接受了這種方式。

導致上述兩種不同結果，申請文件披露內容的差別是一個重要原因。為了獲得更有利的專利權和專利束，申請人可考慮：

1）樣本量樣本量樣本量。對于一個新的抗原表位，在說明書給出具體序列的同時，還應提供與之結合的盡可能多的具體抗體的試驗例。

同時，為了給第1層級限定方式（審查員稱之為功能性限定）留下爭辯的空間，還可在說明書中進一步披露表位結構與抗體特異性結合以及之后對抗原的阻遏作用之間的關聯(lián)關系或者作用機制。

2）根據說明書公開的內容，為權利要求書設置合理的保護層級，推薦在從屬權利要求中單獨要求保護實施例中具體驗證的抗體分子。

當然，如果幸運地發(fā)現了可作為靶點的新抗原，則可以在上述第1層級之前加一個層級（第0層級），可撰寫為“一種抗體或其抗原結合片段，其特異性結合抗原X”，這將可能獲得最大程度的保護。

3）在通過縮小范圍獲得授權時，可考慮分案申請，以期后續(xù)獲得更有利的保護范圍。

4）另外，在目前的層級結構中，還可加入其它權項，保護雜交瘤、核酸序列、表達載體、轉染的宿主細胞、功能性限定的抗體（如與表位的結合常數）等等。

同時，為了延長抗體核心專利的保護期，可后續(xù)提交衍生專利，例如純化方法、新型抗體（如嵌合抗體）、抗體修飾（如糖基化）、藥物制劑、組合治療、第二藥用等等。